【研发】抗体类热门新靶点巡礼（神经、研发疫降血脂、抗体肿瘤、类热瘤自自身免疫）

2016-12-26 06:00 · angus

截至2016年10月，门新全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的靶点抗体类创新药共有120个（本文仅讨论单克隆抗体，含抗体偶联物和小分子抗体，巡礼不包括受体-抗体FC融合蛋白，神经身免同时未统计生物类似药）。降血

单克隆抗体技术发展日新月异。脂肿早期，研发疫抗体类药物主要是抗体解决免疫原性问题，上世纪80年代以前的类热瘤自单抗主要是鼠源抗体，包括免疫原性反应在内的门新安全性问题使其难以得到临床认同。1989年Winter研究所用PCR方法克隆出机体全部基因，靶点这为人类在不依赖鼠抗体的巡礼情况下直接制备人抗体奠定了基础。如今，全人源抗体技术已经不是难题，最新的抗体药物已经实现全人源化，可完全规避鼠源成分带来的各种安全性风险。目前抗体类药物的研发方向已经着眼于一些新方向，包括抗体偶联物、双特异性抗体、噬菌体抗体、小分子抗体等技术，将进一步提升抗体疗效、提升靶向性、降低成本、提升抗体穿透性，并消除免疫原性风险。

截至2016年10月，全球已上市或至少进入Ⅲ期临床研究阶段的抗体类创新药共有120个（本文仅讨论单克隆抗体，含抗体偶联物和小分子抗体，不包括受体-抗体FC融合蛋白，同时未统计生物类似药）。

120个品种中，以肿瘤和自身免疫疾病用药为主（共75个，占62.5%），此外在神经领域、抗感染领域、骨骼肌肉领域、呼吸领域、心血管领域、血液领域和眼科领域也有多个品种。

相比于一些成熟的靶点，我们更关注一些热门新靶点的研发进展。　　　　

神经领域

【热点】CGRP受体拮抗剂、抗β淀粉样蛋白单抗

在神经领域，包括各4个正在开展Ⅲ期临床研究的治疗偏头痛和阿尔茨海默病抗体类药物。

偏头痛 偏头痛是最常见的头痛类型之一，对于多数患者而言，曲普坦类药物是偏头痛治疗的有效选择。然而，不少患者对曲普坦类药物无效或存在禁忌症。在小分子药物治疗偏头痛缺乏突破的背景下，抗体类药物降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂是一种新的选择。

目前有多个在研的CGRP受体拮抗剂类药物正在开展临床研究，其中有4个品种已经进入Ⅲ期临床阶段。进度最快的是安进的Erenumab和礼来的Galcanezumab。Erenumab的Ⅲ期临床主要终点显示，通过每月注射1次该类药物，可使偏头痛的发生率大幅降低，同时安全性并无显著差异。

阿尔茨海默病 相比于偏头痛，阿尔茨海默症的治疗形势更为严峻，目前尚无可靠的治疗阿尔茨海默症的药物，包括多奈哌齐在内的小分子药物只能从一定程度延缓病情。一般认为阿尔茨海默症和大脑β样蛋白异常沉积有密切关系。以此为基础，多家制药公司都开发了针对该靶点的抗β淀粉样蛋白单抗。

虽然失败者众多，却依然有4个药物正在Ⅲ期临床。2016年Nature也用较大篇幅报道了Aducanumab的一项研究进展，该研究显示Aducanumab能有效清除患者大脑中的β蛋白。正当业内对这类产品充满期望时，礼来的Solanezumab再次一棒将大家打蒙，Solanezumab在调整方案聚焦轻度AD后，一度被认为可能减缓AD记忆衰退，但11月24日礼来表示该药的核心临床研究结果为阴性，这将使所有该类药物的研发前景全部蒙上了阴影。　　

降血脂领域

【热点】抗PCSK9单抗

在降血脂领域，有3个值得重点关注的单抗药物。

他汀类药物无疑是非常优秀的降脂药，但一定程度的心血管事件风险、部分患者治疗不能达标和对家族性高胆固醇血症疗效不佳，使得临床依然需要新的优秀品种。研究发现，拮抗PCSK9（分泌型丝氨酸蛋白酶）的单抗药物可大幅降低LDL，从而治疗高胆固醇血症，该类药物既可以用于对他汀不耐受患者，对于他汀控制不佳的患者联用亦可大幅降低血脂，且一次给药疗效可以维持4周。

安进的Evolocumab和赛诺菲的Alirocumab作为抗PCSK9单抗于2015年下半年相继获批，年销售额均有望超过20亿美元。

不过，相比于他汀类药物，其治疗费用过于高昂，1.5万美元的年治疗费用是他汀类的30倍以上。相比于急重症用药，慢病用药对价格的敏锐性更强，这将加大其与传统降血脂类药物竞争的难度。

肿瘤领域

【热点】抗体偶联物、双特异性抗体、检查点抑制剂

肿瘤领域无疑是抗体类药物研究的热点，在抗体药物实现巨大突破的两项技术（抗体偶联物和双特异性抗体）都在肿瘤领域获得了许多突破。

抗体偶联药 抗体偶联药物技术将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，能在发挥抗体靶向作用的同时，加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用。

早期抗体偶联物的安全性是一个巨大问题，全球首个获批的该类药物Gemtuzumab Ozogamicin就因此在2010年黯然退市。

新的技术平台改进了偶联技术。西雅图基因的Brentuximab Vedotin（Adcetris）和罗氏的Trastuzumab Emtansine（Kadcyla）相继于2011年和2012年获批，从一定程度上恢复了业内对抗体偶联物的信心。2015年，这两个品种的年销售额分别为4.6亿和8.0亿美元。除此之外，辉瑞、艾伯维、阿斯利康和Eleven Biotherapeutics 也各自有一个正在开展Ⅲ期临床研究的抗体偶联物。

双特异性抗体 抗体拥有两个相同的Fab段，使得传统单抗仅能结合一种抗原，双特异性抗体则拥有两个不同的Fab段，能结合两个抗原。双特异性抗体可分别与癌细胞上的抗原和免疫细胞（分子）的抗原结合，为免疫细胞和癌细胞搭建桥梁，激发具有导向性的免疫反应。目前已有2个双特异性抗体药获批。

Catumaxomab是第一个获批的BsAb，为抗上皮细胞粘附分子和抗CD3的双特异性抗体。Catumaxomab属于特殊的Triomab（三功能抗体），它可以同时靶向肿瘤，通过结合CD3招募T细胞，并通过结合FCγ受体激活单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和NK细胞。不过，Catumaxomab是鼠源抗体已被临床淘汰。

真正得到临床认可的双特异性抗体是安进基于BiTE技术开发的Blinatumomab。该药同时靶向癌细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原，对难治或复发的急性淋巴细胞白血病完全缓解率高达43%，对淋巴瘤也有不错的疗效。不过，该药的定价备受争议，其治疗急淋高达17.8万美元的疗程费用到底能带来多少临床获益还不太清楚。

免疫检查点抑制剂 从市场反馈来看，相比于偶联物和双特异性抗体，市场更青睐免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂基于肿瘤免疫逃亡机制，已发现的免疫检查点主要包括CTLA4、PD-1、PD-L1、LAG3、B7-H3、B7-H4和TIM3。其中前三类已相对成熟，有已获批或Ⅲ期临床药物。

CTLA4抑制剂是最先研发的免疫检查点抑制剂，2010年获批的BMS的Ipilimumab是全球首个获批的该类药物，在化疗难度大的黑色素瘤治疗中该药显示了优越的疗效，客观缓解率从4个月延长到10个月，尽管安全性并不理想，但该药2015年全球销售额依然超过11亿美元。

在CTLA4安全性问题受到关注时，PD-1抑制剂横空出世。BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东的Keytruda（Pembrolizumab）相继获批。两个药物治疗黑色素瘤效果都不错：Nivolumab治疗晚期黑色素瘤的客观缓解率达到32%，客观缓解期超过6个月；Pembrolizumab则取得优于Ipilimumab的疗效。在更为关注的非小细胞肺癌治疗上，两个品种表现各异。更被看好的Opdivo由于最新的Ⅲ期研究结果失败，使其未来蒙上阴影；而不久前默沙东的Keytruda则获得FDA、NICE和欧盟的批准，用于非小细胞肺癌的一线治疗，使其有望挑战阿达木单抗的药王地位。

PD-L1药物和PD-1药物类似，2016年罗氏的Atezolizumab成为首个获批的PD-L1抑制剂用于膀胱癌的治疗。

自身免疫领域

【热点】抗IL-12/IL-23单抗，抗IL-17单抗，整合素α4/β7受体拮抗剂

在自身免疫领域中，白介素类药物是目前研发的热点，其中IL-12家族和IL-17最受关注。

IL-12家族包括IL-12和IL-23等，在体内主要表现出促炎作用，抑制IL-12和IL-23能起到阻止自身免疫疾病炎症的作用。Ustekinumab是强生于2009年研发上市的全人源抗IL-12/IL-23单克隆抗体，该药对于重度银屑病等多种重度自身免疫疾病疗效优于TNF-α抑制剂，2015年该药全球销售额达24.7亿美元。此外，靶点与Ustekinumab相似的单抗Tildrakizumab、Guselkumab、Risankizumab也都进入了Ⅲ期临床。

IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子，可通过促进释放促炎性细胞因子来放大炎症反应，因此对IL-17的抑制能尽早阻断炎症物质的释放，消除自身免疫疾病炎症反应。Secukinumab是诺华最新获批的全人源抗IL-17单抗，该药与Ustekinumab对比治疗重度银屑病的临床研究结果显示Secukinumab疗效显著占优，业内看好其全球销售额将超过30亿美元。此外，同类药物Ixekizumab和Brodalumab也相继获批上市，除了用于银屑病，也有望用于银屑病关节炎。

在炎症性肠病领域，TNF-α类药物并不能让临床满意，整合素α4/β7受体拮抗剂被认为可能在此领域实现突破。整合素作为细胞表面粘附分子，直接介导白细胞迁移运动与炎症反应关系密切。其中整合素α4/β7主要负责介导淋巴细胞从血液循环进入肠道，其功能的异常与一些炎症性肠病有较大相关性，如溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。2013年武田的Vedolizumab获得FDA批准，用于UC和CD的治疗。此外，罗氏在研的Etrolizumab也属于同类药物。

多发性硬化一直是一个巨大的用药市场，Tecfidera和Copaxone都获得了超过30亿美元的年销售额。治疗多发性硬化的单抗类药物Ocrelizumab同样备受关注。罗氏针对CD20的单抗药物Ocrelizumab目前已经完成临床研究，有望于近期获批，该药治疗多发性硬化效果优于现有治疗方案，更为关键的是该药仅需6个月注射1次。

(责任编辑：探索)